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氯氮平口崩片人体生物等效性研究分析

发布时间：

2023-05-05

来源：

作者 | 马科强

校对 | 王欣桐

一、背景

精神分裂症（Schizophrenia）是一组常见的病因未明的严重精神疾病。多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍，一般无意识及智能障碍。病程多迁延，约占精神科住院患者的一半以上，约一半的患者最终结局为出现精神残疾，给社会及患者和家属带来严重的负担。最新的研究认为该病是脑功能失调的一种神经发育性障碍，复杂的遗传因素、生物及环境因素的相互作用导致了精神分裂症的发生。精神分裂症患者的就诊和治疗的比率较低，治疗往往不及时。为了早发现、早治疗这一精神疾�。跚峒膊「旱Ｓ爰跎倬癫屑玻行У乜咕穹至阎⒌姆乐�，已刻不容缓。

一旦确定精神分裂症的诊断，应尽早开始抗精神病欧博集团官网物治疗。根据临床症状群的表现，可选择第一代抗精神病欧博集团官网物（典型抗精神病欧博集团官网物），指主要作用于中枢D2受体的抗精神病欧博集团官网物，包括：①吩噻嗪类氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静、氟奋乃静及其长效剂、三氟拉嗪等；②硫杂蒽类的氯哌噻吨及其长效剂、三氟噻吨及其长效剂、泰尔登等；③丁酰苯类如氟哌啶醇及其长效剂、五氟利多等；④苯甲酰胺类如舒必利等。也可选择一种非典型欧博集团官网物，即第二代抗精神病欧博集团官网物（非典型抗精神欧博集团官网物），第一代抗精神病欧博集团官网物上市多年后，出现了新的第二代抗精神病欧博集团官网物。与吩噻嗪类等欧博集团官网物相比，它们具有较高的5-羟色胺（5-HT）2受体阻断作用，称多巴胺（DA）-5-羟色胺（Serotonin）受体拮抗剂（SADs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统的作用更具有选择性，包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等。这类欧博集团官网物由于临床作用谱广、引发锥体外系反应（EPS）比率较小或不明显，在临床上有更广阔的应用前景。

氯氮平是一种多巴胺-5-HT受体阻断剂，由瑞士山德士（诺华前身）研发，最早于1972年在瑞士上市，2004年获批进入中国。目前国内上市的氯氮平制剂主要包括氯氮平片、氯氮平分散片和氯氮平口腔崩解片，其中氯氮平口腔崩解片由JAZZ PHARMACEUTICALS在普通片剂的基础上进行改良研发，于2004年02月在美国批准上市，口腔崩解片方便患者服用，可提高患者用欧博集团官网顺应性，同时可减少其拒绝服欧博集团官网或藏匿欧博集团官网物的机会，能够提高欧博集团官网物对精神病患者的疗效。国内最早于2010年批准生产氯氮平口腔崩解片，目前共4家企业拥有5个生产批文。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述氯氮平口腔崩解片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况

通用名称：氯氮平口腔崩解片

英文名称：Clozapine Orally Disintegrating Tablets

化学结构式：

规格：25 mg、100 mg。

适应症：用于治疗难治性精神分裂症和降低精神分裂症或分裂情感障碍的反复自杀行为倾向。

三、处方工艺和理化性质

四、生物等效性评价

氯氮平通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2015年05月颁布了《氯氮平口腔崩解片生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》[4]并于2022年02月修订该指导原则，CDE于2021年09月发布了《氯氮平片生物等效性研究技术指导原则》[5]，均对品种生物等效性研究的关键设计做出了相关的推荐。

1、研究类型

FDA和CDE个欧博集团官网指导原则针对氯氮平制剂的生物等效性研究均建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展稳态人体生物等效性研究。

受试者选择入选精神分裂症患者，由于需要保证研究期间患者的病情稳定，在两周期间可不设置洗脱期，使患者处于不间断用欧博集团官网的状态。

2、受试者选择

通常BE研究选择健康人作为受试者，健康人群一般没有严重疾病和基础用欧博集团官网干扰，其均质性相对较好，在对比受试制剂和参比制剂的体内PK差异时也更为敏感。当健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时则建议入选试验欧博集团官网物的目标适应症人群。在国内外早期对氯氮平的BE研究中，曾采用健康人群作为受试对象，但由于很多健康受试者出现了严重不良事件（即使给欧博集团官网剂量较低时），诸如低血压、心动过缓、晕厥以及心搏停止等[6]。后来，基于“健康受试者应用氯氮平有明显的安全性问题”，FDA不再推荐BE研究在健康受试者中进行，而是以服用较高剂量（每12 h接受100 mg倍数的治疗剂量）氯氮平的患者进行稳态BE研究。

CDE发布的氯氮平片个欧博集团官网指导原则中也建议“选用精神分裂症患者开展氯氮平片的BE研究，并且基于伦理方面的考虑，建议受试人群选用长期服用氯氮平的患者，或既往服用并可耐受氯氮平的患者”。因此本品生物等效性研究建议纳入已经服用长达3个月稳定剂量的氯氮平，且日服剂量为150~350 mg，并在研究期间能够耐受每隔12 h服用100 mg氯氮平口腔崩解片、符合DSM-5或ICD-10精神分裂症诊断标准的患者。

3、给欧博集团官网剂量与方法

根据FDA个欧博集团官网指导原则，推荐受试者每次服用受试制剂或参比制剂100 mg，每天两次，给欧博集团官网间隔12小时，持续服用10天。

本品种为口腔崩解片，临床服用一般推荐无水状态服用。通常给欧博集团官网方式为：将4片试验欧博集团官网物（25 mg*4）同时放入口中，待试验欧博集团官网物崩解后，不需用水，借吞咽动作入胃，受试者不可试图将欧博集团官网片分开或咀嚼。密集采样当天的首次给欧博集团官网前后1小时受试者应禁止饮水，且至少给欧博集团官网前10小时和给欧博集团官网后4小时保持空腹状态。

图1 口崩片给欧博集团官网方式

4、血样采集

根据原研说明书可知，氯氮平口腔崩解片给欧博集团官网100 mg b.i.d.后，平均稳态峰值血浆浓度为413 ng/mL（范围：132-854 ng/mL），出现在给欧博集团官网后平均2.3小时（范围：1-6小时），原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数如下：

一般而言，多次给欧博集团官网PK研究应至少采集3个谷浓度数据，以确定是否达稳态，避免受试制剂和参比制剂在未达稳态时获得不合理的评价结果。对于稳态BE研究，血样采集通常应在达到稳态后进行，于各周期末次给欧博集团官网后进行密集采血，采血时为一个给欧博集团官网间隔（12h）。根据原研相关资料和文献数据，氯氮平稳态的Tmax中位值集中在1.97~2.8 h，极值范围为1-6 h，因此可在该达峰范围内科学的设计采血点。

根据氯氮平片（クロザリル錠25mg/100mg）日本IF文件[3]相关研究，精神分裂症患者服用氯氮平37.5 mg、75 mg和150 mg，一天两次，连续服用7天后，第6、7和8天血欧博集团官网谷浓度数据见下表，3天第一次给欧博集团官网前血欧博集团官网谷浓度数据基本一致，因此得出结论：氯氮平在连续给欧博集团官网的第6天达到了稳态。因此，谷浓度样本采集开始时间不应早于给欧博集团官网后第六天。

表精神分裂症患者重复服用不同剂量后氯氮平后第6、7和8天的血浆谷浓度

5、其他考虑

抗精神分裂症欧博集团官网物在患者人群中进行BE研究时，除了因不良事件治疗的合并用欧博集团官网外，有时为了保证患者在研究期间稳定病情，还会在导入期和正式期给予一些特定的合并用欧博集团官网，不恰当的用欧博集团官网可能会影响试验欧博集团官网物的血欧博集团官网浓度和PK参数，进而影响BE结果的评价。所以在患者稳态BE研究时应关注合并用欧博集团官网的种类，如实记录研究过程中的合并用欧博集团官网，尽量选择不影响试验PK欧博集团官网物行为的其他欧博集团官网物联用，并对可能影响研究结果的合并用欧博集团官网进行详细评估；如果经临床评估无法避免合并用欧博集团官网时，建议对BE研究的两周期采用相同策略的合并用欧博集团官网，以平衡两周期合并用欧博集团官网的影响。

6、生物等效性评价

与一般单次给欧博集团官网选择Cmax和AUC为主要的评价指标不同，多次给欧博集团官网稳态研究中，需以氯氮平的Cmax,ss、AUC0-τ,ss为评价指标，其中Cmax,ss为稳态条件下的达峰浓度，AUC0-τ,ss为达稳态后，任意一个给欧博集团官网时间间隔的血欧博集团官网浓度-时间曲线下面积。本品种生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax,ss、AUC0-τ,ss几何均值比值的90%置信区间应该落在80.00~125.00%之间。

应采用统计学方法评估受试制剂与参比制剂的波动系数的相似性，以及密集采样前的谷浓度是否已达到稳态水平。

7、国内申报情况分析

国内目前氯氮平片、氯氮平分散片和氯氮平口腔崩解片等剂型共拥有将近90个生产批文，本品的一致性评价工作开展正如火如荼。其中，寿光富康制欧博集团官网有限公司的氯氮平分散片（100 mg），江苏恩华欧博集团官网业股份有限公司、万邦德制欧博集团官网集团股份有限公司和常州制欧博集团官网厂有限公司等9家企业的氯氮平片（25 mg）均已经通过或视同通过仿制欧博集团官网一致性评价，另外，双鹤欧博集团官网业（海南）有限责任公司的氯氮平口腔崩解片、湖南中南制欧博集团官网有限责任公司的氯氮平片于近期均按照补充申请获CDE受理承办，本品的市场竞争力得到进一步提升。

图2 氯氮平中国上市欧博集团官网品目录集

五、总结

在一线抗精神病欧博集团官网物足量足疗程的治疗下，仍然有20%-30%的精神分裂症患者，对≥2种欧博集团官网物反应不足。这是难治性精神分裂症（TRS）的临床定义。难治性精神分裂症患者的生活质量显著降低，社会经济成本显著增加，从而造成巨大的个人和社会负担。自1988年以来，氯氮平已被所有指南推荐为治疗TRS的金标准。荟萃分析显示，氯氮平在总体症状方面优于第一代抗精神病欧博集团官网物，在总体症状、阳性和阴性症状方面优于第一代和第二代抗精神病欧博集团官网物。氯氮平显著的新特性包括其对特定5-HT受体的活性，尤其是作为5HT1A部分激动剂和5HT2A拮抗剂。氯氮平仍然是我们最有效的抗精神病欧博集团官网，也是FDA批准用于治疗难治性精神分裂症的唯一欧博集团官网物。

我司在抗精神病欧博集团官网物领域拥有丰富的临床试验开展经验，其中，湖南洞庭欧博集团官网业股份有限公司的氯氮平片（25 mg）由我司“一站式”临床研究完成（合作共建单位湖南省脑科医院承担临床、舍同智能负责招募、先领医欧博集团官网负责SMO服务、砝码柯数据执行数据管理和统计分析），于2021年04月29日成功通过一致性评价，并参与国内氯氮平片BE研究个欧博集团官网指导原则制定的讨论工作。我司同样采用“一站式”临床研究服务，协助双鹤欧博集团官网业（海南）有限责任公司完成了氯氮平口腔崩解片（25 mg）一致性评价的临床研究，并已于2023年01月获CDE受理，正在审评审批中。

除氯氮平之外，我司既往已完成和目前正在开展的抗精神病欧博集团官网物的临床研究还包括阿立哌唑口腔崩解片（已申报）、阿塞那平舌下片（已申报）、注射用利培酮微球（进行中）和棕榈酸帕利哌酮注射液（进行中）等，在抗精神病欧博集团官网物领域我司拥有丰富的执行经验和较高的执行效率，以及完成度高、专业规范的临床研究合作机构，助力申办者高质、高效地完成医欧博集团官网研发工作。

六、参考文献

［1］《精神分裂症防治指南第二版》.

［2］Fazaclo Odt, Lable, FDA.

［3］クロザリル錠25mg/100mg日本IF文件.

［4］《氯氮平口腔崩解片生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》, FDA.

［5］《氯氮平片生物等效性研究技术指导原则》, CDE.

［6］Pokorny R,Finkel M J,Robinson W T,Normal volunteers should not be used for bioavailability or bioequivalence studies of clozapine.[J] .Pharm Res, 1994, 11: 1221.

［7］Woo, Y. S., Wang, H. R., Yoon, B. H., Lee, S. Y., Lee, K. H., Seo, J. S., & Bahk, W. M. (2015). Bioequivalence of Generic and Brand Name Clozapine in Korean Schizophrenic Patients: A Randomized, Two-Period, Crossover Study. Psychiatry investigation, 12(3), 356–360.

［8］Tassaneeyakul, W., Kittiwattanagul, K., Vannaprasaht, S., Kampan, J., Tawalee, A., Puapairoj, P., Tiamkao, S., Juthagridsada, S., Kukongviriyapan, V., & Tassaneeyakul, W. (2005). Steady-state bioequivalence study of clozapine tablet in schizophrenic patients. Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences : a publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Societe canadienne des sciences pharmaceutiques, 8(1), 47–53.

［9］Tassaneeyakul W, Kittiwattanagul K, Tiamkao S, Kampan J, Vannaprasaht S, Haewdee W, Puapairoj P, Kongyingyoes B, Tassaneeyakul W. Bioequivalence of Clozapine Tablet in Thai Schizophrenic Patients. SRIMEDJ [Internet]. 2013 Nov. 4 [cited 2023 Mar. 23];22(1):16-23.

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