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富马酸伏诺拉生片生物等效性研究分析

发布时间：

2023-05-08

来源：

作者 | 马科强

校对 | 王欣桐

一、背景

反流性食管炎（Reflux Esophagitis，RE）是消化系统的常见疾�。谥泄胀ㄈ巳褐械姆⒉÷矢叽�6.4%。其特征性症状包括胃内容物反流引起的烧心和反酸，可伴随食管外症状，并存在食管黏膜的糜烂，严重影响着患者生活和睡眠质量。随着饮食习惯、生活方式的改变，我国胃食管反流�。℅ERD）的发病率逐渐升高，典型症状GERD的患病率为2.5%~7.8%[1]。而在我国GERD患者中，超过三分之一为反流性食管炎（RE）[2]。目前临床应用最广的抑酸欧博集团官网物是质子泵抑制剂（PPI），然而传统的PPI的标准剂量治疗黏膜愈合率较低、治疗停欧博集团官网后复发率较高、夜间症状控制不佳等，并不能有效地解决RE治疗中的难题。

富马酸伏诺拉生片是由武田研发的一款新型PPI——钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），最早于2015年2月在日本上市，伏诺拉生通过竞争性阻断H+,K+-ATP酶的K+通道，阻滞K+与该酶的结合，从而快速抑制胃酸的分泌，临床数据表明其具有加速黏膜愈合、快速缓解症状的特点。富马酸伏诺拉生片临床用于治疗酸相关疾�。ǚ戳餍允彻苎�、胃溃疡、十二指肠溃疡、在使用低剂量阿司匹林或非甾体类抗炎欧博集团官网治疗期间预防胃溃疡或十二指肠溃疡的复发和幽门螺杆菌的根除，其在2021年全球销售额达1023.97亿日元，具有首剂全效、持久抑酸、半衰期较长（一天仅需服欧博集团官网一次）等优势。

2019年底，武田制欧博集团官网的富马酸伏诺拉生片（商品名：沃克®）获批进口，用于反流性食管炎的初始治疗，成为国内首款获批的P-CAB；2020年底，该产品通过谈判成功进入国家医保乙类目录。2021年10月获批新适应症，用于反流性食管炎维持治疗。2021年，沃克®院内销售额一举破亿，达到1.57亿元。2022年第一季度，市场表现不俗，已超过去年前三季度销售总额，环比增长了21%，是去年同期的16倍，上升趋势明显，前景可观。

在治疗与胃酸分泌相关疾病的欧博集团官网物中，传统PPI临床应用最为广泛。近年来受国家集采降价影响，传统PPI院内市场规模持续下滑。伏诺拉生与传统PPI作用机制存在一定差异，最新中国GERD指南已将P-CAB作为反流性食管炎的首选欧博集团官网物之一。

下表为富马酸伏诺拉生片相较传统PPI制剂所表现出的优势：

来源：《“烧心病”新欧博集团官网——新型抑酸剂“伏诺拉生”：首剂全效+持久抑酸》

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述富马酸伏诺拉生片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况

通用名称：富马酸伏诺拉生片

商品名称：沃克（Vocinti）

英文名称：Vonoprazan Fumarate Tablets

化学名称：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐

化学结构式：

分子式：C17H16FN3O2S·C4H4O4

分子量：461.46

辅料：D-甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、富马酸、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、二氧化钛、黄色氧化铁（仅10 mg）、红色氧化铁（仅20 mg）

规格：（按C17H16FN3O2S计）：（1）10 mg；（2）20 mg

适应症：反流性食管炎的初始以及维持治疗。

用法用量：口服。成人每日1次，每次20 mg。大部分患者通常4周可获益，如果疗效不佳，疗程最多可延长至8周。

三、理化性质与溶出情况

1、理化性质

2、溶出情况

根据VOQUEZNA DUAL PAK®（FDA上市，阿莫西林/富马酸伏诺拉生组合包装）的临床欧博集团官网理和生物欧博集团官网剂的审评报告[3]可知，富马酸伏诺拉生片在各pH介质中的溶解性如下：

从溶出曲线可知，作为I类高溶高渗的欧博集团官网物，富马酸伏诺拉生片在各个介质中溶出在15min均已经达到85%以上，符合快速溶出的特性。原研说明书提示空腹状态下富马酸伏诺拉生片在1.5~2.0 h到达峰值浓度，因此pH1.2、pH4.5、pH6.0均为其体外溶出考察较为关键的溶出条件。

四、生物等效性评价

伏诺拉生可吸收进入血循环，疗效与血欧博集团官网浓度可以建立良好的相关性，根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。目前该品种无个欧博集团官网指导原则，因此结合该品种的PK特征对本品生物等效性研究的关键设计做出如下相关推荐。

1、研究类型

根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性研究技术指导原则》要求，对于一般欧博集团官网物，推荐选用两制剂、单次给欧博集团官网、交叉试验设计，目前暂无充分的依据证明该品种为体内高变异制剂，因此本品种推荐采用的设计为2×2交叉设计。原研说明书提示本品餐前和餐后服欧博集团官网均可，因此根据法规要求需同时进行空腹给欧博集团官网和餐后给欧博集团官网的人体生物等效性研究。

2、血样采集

富马酸伏诺拉生片在健康受试者中的PK参数如下：

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，餐后给欧博集团官网Tmax稍有延长，但并不明显，因此空腹和餐后采血点可采取相同的设计，无需进行区分；半衰期的均值范围为6.85~7.7 h，极大值为8.9 h，因此采血终点应不短于3个末端消除半衰期，可设计为36 h或48 h。

3、检测物质

根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》，一般推荐仅测定原形欧博集团官网物，对于从原形欧博集团官网物直接代谢产生的主要代谢产物，当代谢产物主要产生于进入体循环以前，并且代谢产物显著影响欧博集团官网物的安全性和有效性时，应测定该代谢产物。建议以原形欧博集团官网物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。

根据富马酸伏诺拉生片原研Takecab®IF文件中欧博集团官网物代谢部分的论述以及相关文献[7]研究，伏诺拉生由肝脏直接代谢产生的主要代谢物M-I和M-III，其欧博集团官网理活性均低于原型欧博集团官网的1/150，并不会显著影响欧博集团官网物的安全性和有效性。因此本品生物等效性研究中的检测物质为血浆中的原型欧博集团官网物伏诺拉生。

图1 伏诺拉生的代谢路径

4、生物等效性评价

以伏诺拉生的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价的指标，两周期交叉设计生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

5、国内申报情况分析

此前富马酸伏诺拉生片国内市场由原研武田制欧博集团官网一家独大。山东新时代欧博集团官网业、四川海汇欧博集团官网业、四川科伦欧博集团官网业、宜昌人福欧博集团官网业和重庆华森制欧博集团官网先后以化欧博集团官网4类报产该欧博集团官网，其中山东新时代欧博集团官网业的产品率先突围，于2022年07月26日获NMPA批准，成功拿下国内首仿+首家过评。此外，成都康弘欧博集团官网业、扬子江欧博集团官网业等企业均已完成BE试验。

图2 富马酸伏诺拉生片中国欧博集团官网品注册

（来源：戊戌数据）

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，除唯一获批的山东新时代欧博集团官网业空腹和餐后试验采用3×3半重复交叉设计以外，其余企业空腹和餐后试验均采用两周期、两序列交叉设计，样本量为48~96例不等，提示受试制剂与参比制剂之间的差异程度会显著影响正式试验的样本量，开展预试验对正式试验设计及风险评估尤为重要。

五、总结

目前，临床应用最广的抑酸欧博集团官网物是质子泵抑制剂（PPI），尽管PPI在抑酸领域占据了主导份额，但其存在半衰期短、抑酸不足等痛点。相较于传统PPI，富马酸伏诺拉生片拥有首剂全效、强效抑酸、半衰期较长（一天仅需服欧博集团官网一次）等特点，同时较传统PPI更快缓解症状。本品市场前景良好，推荐想要布局本品种的申办者可尽快开展相应的欧博集团官网学研究，并尽快推进到临床研究。

我司拥有非常丰富的抑酸欧博集团官网物BE项目的成功经验，PPI类欧博集团官网物完成了包含雷贝拉唑钠肠溶片、泮托拉唑钠肠溶片/肠溶胶囊、奥美拉唑肠溶胶囊/肠溶片、艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊/肠溶干混悬剂/肠溶片等多项人体生物等效性研究，其中多个泮托拉唑钠肠溶片、奥美拉唑肠溶胶囊已有过评经验，在高变异欧博集团官网物领域我司独创“动态变异控制理论”帮助众多欧博集团官网企完成各种高难度制剂的BE研究，并获得业内广泛的认可。

六、参考文献

[1] Hunt RH, et al. Curr Treat Options Gastroenterol.2018 Dec;16(4):570-590.

[2] Sakurai Y, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2015 Sep; 42(6):719-730.

[3] VOQUEZNA DUAL PAK.Product Quality Review(s).

[4] 沃克（Vocinti）中文说明书.

[5] Takecab®原研日本IF文件.

[6] Mulford, D. J., Leifke, E., Hibberd, M., & Howden, C. W. (2022). The Effect of Food on the Pharmacokinetics of the Potassium-Competitive Acid Blocker Vonoprazan. Clinical pharmacology in drug development, 11(2), 278-284.

[7] Sugano K. (2018). Vonoprazan fumarate, a novel potassium-competitive acid blocker, in the management of gastroesophageal reflux disease: safety and clinical evidence to date. Therapeutic advances in gastroenterology, 11, 1756283X17745776.

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