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玛巴洛沙韦片人体生物等效性研究分析

发布时间：

2023-06-09

来源：

一、背景

流行性感冒病毒简称流感病毒，包括人流感病毒和动物流感病毒，人流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原体。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。乙型流感病毒对人类致病性也比较强，但是人们还没有发现乙型流感病毒引起过世界性大流行；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很少造成流行。流感病毒传播途径以呼吸道分泌物飞沫传播、直接或间接接触传播和微小颗粒传播^[1]。流感病毒感染将导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，造成粘膜充血、水肿和分泌物增加，从而产生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其它上呼吸道感染症状，当病毒蔓延至下呼吸道，则可能引起毛细支气管炎和间质性肺炎。

流感病毒的季节性传播因地理位置、人口规�：筒煌蚯蚨煌�。在我国，流感流行呈现高度多样化。高纬度地区特点是每年冬季流行，时间短，强度大，而中低纬度地区呈现半年或全年周期性流行。基于国家流感样疾病监测哨点医院的数据估计，每年有340万病例因流感样疾病就诊^[2]，平均每年约有8.81万（95%CI 8.42万~9.20万）例流感相关呼吸系统疾病导致死亡，占呼吸系统疾病死亡的8.2%（95%CI 7.8%~9.6%）^[3]，具有较高的发病率，对人类健康构成了巨大的威胁。

目前抗流感病毒的化学欧博集团官网物推荐有神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦）、血凝素抑制剂（阿比多尔）和RNA聚合酶抑制剂（玛巴洛沙韦、法维拉韦）。其中，玛巴洛沙韦是近20年来首创的新欧博集团官网，具有全新作用机制，玛巴洛沙韦通过抑制流感病毒帽依赖性核酸内切酶起作用，其作用机制是结合流感病毒的内部蛋白质（即内聚核蛋白质M2）并阻止其在病毒复制过程中的功能。该欧博集团官网物还可与流感病毒的另一种蛋白质（即RNA聚合酶酶）相互作用，抑制其在病毒复制中的活性。这些作用机制共同促使它能够有效地抑制流感病毒的复制和传播，从而减轻病情和缩短病程^[4]。研究表明玛巴洛沙韦对流感症状改善时间、病毒滴度降低和退热速度均优于奥司他韦。同时，该欧博集团官网服用简单方便，对奥司他韦耐欧博集团官网的患者也有功效。玛巴洛沙韦于2018年2月正在日本上市，2021年4月在国内获批上市，同年12月被纳入医保欧博集团官网品目录。玛巴洛沙韦价格过高，难以成为大部分患者首选。在进入医保目录前，玛巴洛沙韦价格为498元/盒，即使纳入医�：蠹鄹褚哺叽�222.36元（20mg×2片/盒），每片约111元，是奥司他韦的112倍^[5]。因此急需仿制欧博集团官网的出现来平衡价格，该欧博集团官网具有非�：玫氖谐∏绷�。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述玛巴洛沙韦人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、欧博集团官网物简介

通用名称：玛巴洛沙韦片

商品名称：Baloxavir Marboxil Tablets

英文名称：Aspirin Enteric-coated Tablets

化学结构式：

规格：80mg、40mg

适应症：本品适用于12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者。

三、处方工艺和理化性质

1、处方组成与理化性质

2、溶出情况^[6]

玛巴洛沙韦的溶解性较差，且不呈pH依赖的溶出，其在pH1.0、pH4.5以及pH6.8的溶出度和趋势较为一致，溶出度在40%~60%之间。在评价不同介质下溶出曲线时，同时考察了添加0.07% CTAB（十六烷基三甲基溴化铵，表面活性剂）后的溶出曲线如下：

图1 玛巴洛沙韦片未加表面活性剂的溶出曲线

图2 玛巴洛沙韦片添加0.07% CTAB后的溶出曲线

从溶出曲线可知，在不加表面活性剂时，不同的pH条件下的溶出度变化不明显，且溶出考察结束时溶出量均未达到85%。但在使用了表面活性剂后，溶出特征形成较大差异，其溶解度几乎翻了一倍，增溶效果非常明显。

四、生物等效性评价

玛巴洛沙韦是一种前欧博集团官网，通过水解转化为活性代谢产物巴洛沙韦，发挥抗流感病毒活性。FDA于2019年09月颁布了《玛巴洛沙韦片生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》^[7]，并于2023年05月进行了修订，本文将结合个欧博集团官网指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关推荐。

1、研究类型

FDA个欧博集团官网指导原则建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹和餐后给欧博集团官网条件下人体生物等效性研究。

2、血样采集和清洗期

根据原研说明书^[8]可知，空腹单次口服80 mg本品后，巴洛沙韦的血浆浓度达峰时间（T_max）约为4小时，进食不影响巴洛沙韦的达峰时间。高加索患者中巴洛沙韦的表观终末消除半衰期（t1/2）为79.1小时，日本受试者中为93.9小时。原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数及欧博集团官网时曲线如下：

图3 单次口服40 mg玛巴洛沙韦后的血欧博集团官网浓度曲线图

本品为半衰期较长的口服常释制剂，根据指导原则^[11]的推荐，对于欧博集团官网物分布和清除个体内变异较小的欧博集团官网物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞。考虑本品个欧博集团官网指导原则推荐两周期交叉设计，推测其非个体内高变异制剂，故本品种生物等效性试验可采用截取的72小时为采样终点。

通常针对交叉设计试验，周期之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上）。文献报道的巴洛沙韦半衰期极大值为99.7 h，7倍半衰期约为29天，因此BE试验中清洗期可设计不少于29天。考虑到交叉试验较长的清洗期，可能会出现一定数量的受试者脱落情况，因此在正式试验样本量确定时需综合考虑脱落率的设定，以确保最终统计具有较高的检验效能。

3、检测物质

根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》^[11]，一般推荐仅测定原形欧博集团官网物，对于从原形欧博集团官网物直接代谢产生的主要代谢产物，当代谢产物主要产生于进入体循环以前，并且代谢产物显著影响欧博集团官网物的安全性和有效性时，应测定该代谢产物。如果原形欧博集团官网物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的欧博集团官网物浓度信息，则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性。

根据原研说明书^[8]，口服给欧博集团官网后，玛巴洛沙韦在胃肠道、肠上皮细胞和肝脏中本品大量转化为其活性代谢物巴洛沙韦，原型欧博集团官网物血浆浓度极低或低于定量检测限（<0.100 ng/mL），同时参考个欧博集团官网指导原则，故生物等效性试验测定血浆中巴洛沙韦的浓度进行等效性评价。

4、生物等效性评价

以巴洛沙韦的C_max、AUC_0-₇₂作为生物等效性评价的指标，两周期交叉设计生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max和AUC_0-72的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

5、国内申报情况分析

玛巴洛沙韦片原研速福达^®于2021年4月在国批准上市，同年07月，石欧博集团官网集团欧意欧博集团官网业有限公司便以化欧博集团官网4类提交仿制欧博集团官网上市申请，为国内首家申报上市的仿制欧博集团官网，并于2022年10月获批生产，视同通过一致性评价，为国内首仿，目前因尚处于与原研的专利纠纷而暂未上市销售。目前布局该品种仿制欧博集团官网的企业较少，除已获批的石欧博集团官网集团欧意欧博集团官网业之外，郑州泰丰制欧博集团官网有限公司于2023年05月12日公示了其生物等效性试验的临床信息，本品的国内市场竞争格局有望进一步打开。

五、总结

2020年11月，玛巴洛沙韦曾被纳入我国第三批临床急需境外新欧博集团官网名单，原因是“涉及公共卫生、重症流感危及生命以及该欧博集团官网较上市产品有治疗优势”。与奥司他韦需要5天的用欧博集团官网周期相比，玛巴洛沙韦全程只需一次服欧博集团官网就能使病毒在24小时内停止排毒，缩短传染期并大幅减少流感症状持续时间，且欧博集团官网物不良反应少，不易产生潜在的耐欧博集团官网性。此外，玛巴洛沙韦还能够治疗对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株。

本文总结了玛巴洛沙韦片国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。我司在抗流感病毒欧博集团官网物临床试验领域具有丰富且成功的经验，成功完成了“奥司他韦”、“法维拉韦”、“盐酸阿比多尔”等多个抗病毒欧博集团官网物的临床BE。在新冠大流行期间，由我司助力完成临床BE，海正欧博集团官网业的“法维拉韦”（原名“法匹拉韦”）于2020年2月正式获得国家欧博集团官网监局批准上市，这是新冠疫情以来全国第一个获批上市的协助治疗新冠肺炎的欧博集团官网物。我司同时也助力多个申办方获得了奥司他韦的生产批件，包含干混悬剂、颗�：徒耗业榷喔黾列�，并助力申办方完成盐酸阿比多尔片的临床BE后成功报产。

六、参考文献

[1] Asadi S,Gaaloul Ben Hnia N,Barre RS,et al.Influenza A virus is transmissible via aerosolized fomites.Nat Commun,2020,11(1):4062.doi:10.1038/s41467-020-17888-w

[2] Feng Luzhao,Feng Shuo,Chen Tao,et al. Burden of influenza-associated outpatient influenza-like illness consultations in China, 2006-2015: A population-based study. Influenza and other respiratory viruses,2020,14(2).doi:10.1111/irv.12711

[3] 流行性感冒诊疗方案(2018年版)[J].中国感染控制杂志,2018,17(02):181-184.

[4] 黄光亮,何文娟,赵晓娟,等. 新型Cap依赖性内切酶抑制剂玛巴洛沙韦治疗流感的临床研究进展[J]. 中国新欧博集团官网与临床杂志,2022,41(11):641-645.

[5] 暴涨14717%！比布洛芬还难抢，“神欧博集团官网”为何突然一夜大火？前言产业研究

[6] Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s), Xofluza

[7] .U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Baloxavir Marboxil. 2023.

[8] 速福达原研进口说明书.

[9] 原研Xofluza日本IF文件.

[10] Gouda Amira S,Abdel-Megied Ahmed M,Rezk Mamdouh R et al. LC-MS/MS-based metabolite quantitation of the antiviral prodrug baloxavir marboxil, a new therapy for acute uncomplicated influenza, in human plasma: Application to a human pharmacokinetic study.[J] .J Pharm Biomed Anal, 2023, 223: 115165..

[11] 《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性研究技术指导原则》.

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