新型抗癫痫欧博集团官网物丨司替戊醇干混悬剂人体生物等效性研究
发布时间：
2023-07-31
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一、背景
Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）早期又称为婴儿严重肌阵挛癫痫，于1978年由法国医生Charlotte Dravet首次报道，后于2001年由国际抗癫痫联盟正式命名为DS，并在癫痫综合征分组中被归为癫痫性脑病组。DS为婴儿期起病的欧博集团官网物难治性癫痫综合征，患病率为1/40900~1/22000。DS属于遗传性病因导致的癫痫，约80%的患儿由编码钠离子通道α1亚单位的SCN1A基因杂合变异所致，其中新生变异占90%~95%，遗传性变异（包括父母一方为嵌合变异）占5%~10%。近年来国际报道少数DS患儿为其他致病基因变异所致，包括PCDH19、GABRG2、SCN2A、SCN1B、GABRA1、CHD2和HCN1等[1]。
DS为难治性癫痫综合征，对抗癫痫发作欧博集团官网物疗效欠佳，很难达到发作完全控制，治疗的主要目的是减少发作频率及减少癫痫持续状态的发生，因此需要多欧博集团官网联合治疗或生酮饮食治疗。2022年发布的DS诊断和治疗国际共识中，将丙戊酸作为一线欧博集团官网物，司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作为二线治疗，将欧博集团官网用级大麻二酚、托吡酯作为可选择的治疗。2023年中国癫痫诊疗指南推荐丙戊酸、托吡酯、氯巴占为治疗DS的一线欧博集团官网物，左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮、司替戊醇和欧博集团官网用级大麻二酚为可以添加的欧博集团官网物。国内市场尚无司替戊醇、芬氟拉明和欧博集团官网用级大麻二酚。
司替戊醇又名二氧苯庚醇，是γ-氨基丁酸（GABA）A受体的变构调节剂，由加拿大健康协会批准作为DS难治性全面强直阵挛发作的二线欧博集团官网物，是治疗DS唯一经过随机、对照、盲法研究的欧博集团官网物。作为丙戊酸和氯巴占的添加欧博集团官网物，其有效率在54%~89%。该欧博集团官网在欧洲、美国、加拿大和日本应用于DS患儿的治疗。
2018年8月20日，由Biocodex Sa公司研发的新型治疗癫痫的抗惊厥欧博集团官网物司替戊醇（stiripentol）获得美国FDA批准上市，其商品名为Diacomit。该欧博集团官网物用于治疗2岁或2岁以上正在服用抗癫痫欧博集团官网氯巴占（clobazam）的Dravet综合征患者的癫痫发作。该欧博集团官网物为胶囊剂或口服混悬散剂，推荐每天给欧博集团官网量为50 mg·kg-1，分两次或三次给欧博集团官网。
本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述司替戊醇干混悬剂人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
二、品种基本情况[2]
通用名称：司替戊醇干混悬剂
商品名称：Diacomit®
英文名称：Stiripentol For Suspension
化学结构式：
规格：250 mg/袋、500 mg/袋。
适应症：心抗癫痫欧博集团官网。建议与氯巴占/丙戊酸钠联合使用，治疗氯巴占和丙戊酸无法有效控制婴儿期严重肌阵挛性癫痫综合征（SMEI，又称Dravet综合征）患者全身僵直性癫痫的发作。
三、处方工艺、理化性质与溶出情况
1、理化性质
2、溶出情况
司替戊醇干混悬剂属于BCS II类欧博集团官网物，较低的溶解性为本品在体内吸收的限速步骤，司替戊醇干混悬剂体外具有区分力的溶出条件[3]如下：
图1司替戊醇干混悬剂区分力溶出条件
pH4.5介质中本品需添加1.2%的SLS（十二烷基硫酸钠，常见的表面活性剂），说明在各溶出介质中，本品的溶解度极低，申办方可在各溶出介质中考察不同浓度的SLS对制剂的增溶情况，如果表面活性剂的浓度过低，溶出量过低，则随机误差较大，难以准确评估制剂差异；但若表面活性剂浓度过高，溶出速度过快则导致区分力将不够，同样难以评估制剂差异。因此，选择合适的表面活性剂浓度，能够在溶出数据评估中呈现良好的区分力，对体外评估自研制剂与参比制剂的溶出差异至关重要。
四、生物等效性评价
司替戊醇在人体中发挥抗惊厥作用的机制尚不清楚。可能的作用机制包括通过γ-氨基丁酸（GABA）A受体介导的直接作用和涉及抑制细胞色素P450活性的间接作用，导致氯巴占及其活性代谢物的血液水平增加。司替戊醇可增加GABA能活性。在临床剂量下，它可以通过与巴比妥类似的作用增强中枢GABA神经传递，因为它增加了海马切片中GABA-A受体通道开放的持续时间，它还被证明通过干扰其再摄取和代谢来增加脑组织中的GABA水平。FDA于2020年03月颁布了《司替戊醇干混悬剂人体生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》[4]，本文将结合个欧博集团官网指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关的推荐。
1、研究类型
针对司替戊醇干混悬剂，FDA个欧博集团官网指导原则建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹和餐后给欧博集团官网条件下人体生物等效性研究，研究给欧博集团官网剂量为500 mg/袋。
本品的生物利用度约为21±9%且高度可变，且活性成分在酸性环境中（pH1.0）具有显著的降解程度[5]。根据相关文献研究，本品口服吸收后首过消除非常显著，在体内通过结合和氧化可产生多达13种代谢产物，代谢程度较为广泛[6]。因此推测该品种具有高变异的潜能（生物利用度低、酸性环境不稳定且欧博集团官网物吸收前广泛代谢），建议申办方通过预试验充分探索制剂的个体内变异情况，若个体内变异系数≥30%建议采用重复交叉设计，因重复交叉设计可根据参比制剂的个体内变异，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，此设计有利于正确评估制剂差异，降低制剂差异误判的风险。
2、血样采集和清洗期
根据原研说明书[2]可知，口服后司替戊醇吸收迅速，血浆浓峰值度约在给欧博集团官网后1.5小时出现，其消除半衰期在4.5小时至13小时之间。原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数及欧博集团官网物血欧博集团官网浓度-时间曲线图如下：
根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，司替戊醇空腹给欧博集团官网后Tmax中位值集中在1.25~2.96 h，餐后给欧博集团官网后Tmax中位值集中在2.0~3.5 h，餐后进食后本品达峰时间稍有延长，因此空腹和餐后采血点可适当进行区分以更准确的评估进食对制剂欧博集团官网动学特征的影响。根据司替戊醇干混悬剂vs胶囊空腹给欧博集团官网后平均欧博集团官网时曲线图可知，司替戊醇的血欧博集团官网浓度在给欧博集团官网后30 h即降低至Cmax的1/10~1/20，因此采血终点设计为36 h即满足本品生物等效性评价的要求。
3、给欧博集团官网方式
司替戊醇干混悬剂临床推荐的给欧博集团官网方式[2]为：
1）轻拍口服混悬剂的包装，使欧博集团官网物沉积到包装底部；
2）使用一把干净的剪刀，剪掉包装袋的顶部，并确保包装袋完全打开；
3）将包装袋内的混悬剂倒入装有100 mL水的小饮杯中（查看包装内部，确保里面没有残留欧博集团官网物。如果里面还有欧博集团官网物，将包装袋的开口端放在小饮杯上，然后再次敲击包装袋以取出所有欧博集团官网物。）
4）用一只手握住小饮水杯，另一只手用勺子轻轻混合欧博集团官网物和水直至澄清，混悬颗粒应与水充分混合。
5）为确保服用了所有剂量的欧博集团官网物，饮用上述欧博集团官网物后需在饮水杯中加入少量水（25 mL）后全部喝掉所有的欧博集团官网物。
本品种原研说明书规定欧博集团官网物配置后需立即饮用，因此临床执行中欧博集团官网物不可提前进行配置后低温储藏，需在给欧博集团官网当天配置后受试者立即服用。
4、生物等效性评价
若采用两周期交叉设计，则以司替戊醇的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价的指标，两周期交叉设计生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。
若采用重复交叉设计，则对于适用ABE评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内。对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。
5、国内申报情况分析
2018年05月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，其中婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet综合征）位列其中，Dravet综合征预后较差。几乎所有患者均有认知损伤，接近一半患者严重智力低下。约有14%~20%患者死亡，主要死亡原因为癫痫持续状态。
原研的司替戊醇干混悬剂尚未在国内上市，国内目前仅有石家庄四欧博集团官网申报生产该品种，其于2022年01月完成了临床试验，并于2022年4月提交了上市申请，为国内独家申报。司替戊醇干混悬剂是符合儿童生理特征的罕见病欧博集团官网物，为境内欧博集团官网品监管部门鼓励仿制的罕见病用欧博集团官网，因此2022年5月司替戊醇干混悬剂上市申请以“符合儿童生理特征的儿童用欧博集团官网品新品种、剂型和规格”为由纳入了CDE的优先审评品种名单，并顺利于2023年07月27日取得国家欧博集团官网品监督管理局的欧博集团官网品生产注册批件，视同通过一致性评价，为本品种国内首仿。石家庄四欧博集团官网的司替戊醇干混悬剂仿制欧博集团官网成功上市，让国内Dravet综合征的患儿有了更多的选择。
图3 司替戊醇干混悬剂优先审评公示详细信息
五、参考文献
[1]张月华. Dravet综合征临床诊治策略 [J] . 中华儿科杂志, 2023, 61(5) : 478-480. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20230303-00153.
[2] 司替戊醇干混悬剂（Diacomit®）原研FDA说明书.
[3] Diacomit Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s).
[4] 司替戊醇干混悬剂人体生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）.
[5] Diacomit®欧盟上市审评报告.
[6] Diacomit®日本上市IF文件.
[7] Diacomit®欧盟上市说明书.
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