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新型抗精神病欧博集团官网物 | 布南色林片生物等效性研究分析

发布时间：

2023-08-14

来源：

一、背景

精神分裂症（schizophrenia）是一种具有较高患病率、显著致残率和沉重社会负担等特点的重大精神疾�。洳∫蚣胺⒉』粕胁幻魅罚匝粜灾⒆�、阴性症状、情感症状及认知症状为临床特征，主要使用抗精神病欧博集团官网物治疗，绝大多数患者需要终身服欧博集团官网，对个人、家庭和社会造成了极大的负担。自从1952年第一种抗精神病欧博集团官网物氯丙嗪（chlorpromazine）问世，目前全世界已有50多种抗精神病欧博集团官网物用于治疗精神分裂症等精神障碍，包括以氯丙嗪为代表的经典抗精神病欧博集团官网物（第一代）和以氯氮平（clozapine）为代表的非典型抗精神病欧博集团官网物（第二代）。对两代抗精神病欧博集团官网物荟萃分析发现，4种第二代抗精神病欧博集团官网物［氨磺必利（amisulpride）、氯氮平、奥氮平（olanzapine）和利培酮（risperidone）］对精神分裂症患者症状总体变化、阳性症状及阴性症状比第一代欧博集团官网物更有效。

同时，短期和长期临床研究显示使用第一代和第二代抗精神病欧博集团官网物均可能损害身体多种系统，包括锥体外系运动系统、糖脂代谢、心血管系统和性功能等。因此仍需要研发新的抗精神病欧博集团官网物，以改善阴性症状和认知症状并提高安全性。布南色林（blonanserin）作为一种有着不同的欧博集团官网理作用机制的新型非典型抗精神病欧博集团官网物，能有效改善精神分裂症患者的阳性、阴性症状和认知症状，成为治疗精神分裂症的新选择[1]。

布南色林片（Lonasen®）由日本住友制欧博集团官网有限公司开发，最早于2008年04月在日本上市。2017年，布南色林片获NMPA批准进入中国，获准用于治疗精神分裂症，商品名为洛珊。本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述布南色林片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况[2]

通用名称：布南色林片

英文名称：Blonanserin Tablets

化学结构式：

规格：4 mg

适应症：精神分裂症。

用法用量：一般成人的初始剂量为每次4 mg，每日两次，餐后口服。根据患者的年龄及症状，可适当增减剂量，维持剂量为每日8~16mg，每日剂量不应超过24mg。与用法、用量相关的注意事项：（1）本品的吸收容易受到食物的影响。由于本品的有效性及安全性是在餐后服用的条件下进行的确证，因此应指导患者餐后服欧博集团官网。（与餐后服欧博集团官网相比较，空腹服欧博集团官网的吸收率较低，欧博集团官网效有可能下降。另外，如从空腹服欧博集团官网转为餐后服欧博集团官网，可能会导致血欧博集团官网浓度大幅上升。）（2）应谨慎观察患者对欧博集团官网物的反应以调节用欧博集团官网量，本品用欧博集团官网量应控制在最低必要水平。

二、处方工艺、理化性质与溶出情况

1、理化性质

2、溶出情况

布南色林片属于BCS II类欧博集团官网物，溶解性为其在体内吸收限速步骤，根据原料欧博集团官网的饱和溶解度曲线，其在pH1.2中溶解度极高，且溶出度呈现pH依赖型降低特征，在pH6.8中则极难溶解，布南色林片在各介质中的溶出情况[4]如下：

图1 布南色林片在pH1.2、pH4.0、pH6.0和水介质中的溶出情况

本品在pH1.2和pH4.0中15 min的溶出度即超过85%，符合极快速溶出的特征。本品单次给欧博集团官网后的达峰时间中位值为1.5 h，因此低pH介质（包括pH1.2和pH4.0）中的溶出对于本品的体外评价至关重要，申请人可基于本品的体外溶出数据充分评估两制剂在体外的相似性。通常，对于极快速溶出欧博集团官网物，建立体外溶出与体内生物等效性评价的相关性较为困难，因此在溶出与参比制剂基本一致的基础上，推荐开展生物等效性评价的预试验以更为直观和准确的评估受试制剂和参比制剂的差异，为后续制剂可能的欧博集团官网学调整提供方向。

四、生物等效性评价

布南色林可吸收进入血循环，疗效与血欧博集团官网浓度可以建立良好的相关性，根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。目前该品种无个欧博集团官网指导原则，因此结合该品种的PK特征对本品生物等效性研究的关键设计做出如下相关推荐。

1、研究类型

根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性研究技术指导原则》要求，对于一般欧博集团官网物，推荐选用两制剂、单次给欧博集团官网、交叉试验设计。原研说明书建议本品餐后口服，因空腹服用欧博集团官网物并无严重的安全性方面风险，因此根据法规要求需同时进行空腹给欧博集团官网和餐后给欧博集团官网的人体生物等效性研究。

国内外研究[6]表明，布南色林生物利用度极低，而且血欧博集团官网浓度差异很大，不同饮食、代谢酶基因多态性对布南色林的欧博集团官网动学行为具有巨大影响。根据布南色林片日本仿制欧博集团官网生物等效性研究[7]，空腹条件下布南色林Cmax个体内变异为43.38%，AUC的个体内变异为39.26%，因此本品种的生物等效性研究推荐采用部分或完全重复交叉设计更为科学及合理。

图2 布南色林片空腹生物等效性结果

2、血样采集

空腹状态下单次给欧博集团官网后，布南色林的达峰时间通常为1.5（1-3）小时，餐后给欧博集团官网时的Tmax与空腹给欧博集团官网相比有明显延长。原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数及欧博集团官网物血欧博集团官网浓度-时间曲线图如下：

PK参数	原研	文献数据
Tmax（h）	空腹：1.5（1-3）[2]；1.8±0.6[8]；餐后：3.8±1.7[8]；	空腹：1.25（0.5–5）[9]；1（0.75-4）[10]；1.6±0.8[7]；1.7±0.8[11]；1.00±0.47[12]；1.4±0.86[6]；餐后：2（1–6）[9]；2（0.75-3）[10]；2.19±0.79[6]；
T1/2（h）	10.7±9.4[2]；12.0±4.4[2]；	7.7±4.63[9]；8.5±5.0[9]；9.7[10]；17.6[10]；14.4±3.8[7]；17.3±3.1[11]；12.05±3.49[12]；10.8±5.26[6]；18.30±5.53[6]；
Cmax（ng/mL）	空腹：0.14±0.04（4 mg）[2]；0.06±0.03（2 mg）[8]；餐后：0.14±0.07（2 mg）[8]；	空腹：0.18±0.11（2 mg）[9]；0.35（8 mg）[10]；0.48±0.32（8 mg）[7]；0.222±0.137（4 mg）[11]；0.54±0.39（4 mg）[12]；0.389±0.162（8 mg）[6]；餐后：0.20±0.11（2 mg）[9]；0.85（8 mg）[10]；0.955±0.439（8 mg）[6]；

图3 布南色林片空腹及餐后平均欧博集团官网时曲线图

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，布南色林空腹的Tmax中位值集中在1.0~1.5 h，极值范围为0.5~5 h，空腹试验可在中位值附近进行密集采血，以准确采集到空腹给欧博集团官网的峰值浓度。进食对欧博集团官网物达峰时间有明显的延迟，其Tmax中位值集中在2.0~4.0 h，因此餐后试验采血点可与空腹试验稍作区别设计。布南色林半衰期的极大值为18.30 h，3~5个半衰期为54.9~91.5 h，观察欧博集团官网物平均欧博集团官网时曲线可知，给欧博集团官网后48 h血欧博集团官网浓度即降低至极低水平，因此采血终点设计为48 h满足本品生物等效性评价的要求。

3、生物等效性评价

若采用重复交叉设计，则对于适用ABE评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内。对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。

4、其他考虑

布南色林在体内主要由CYP3A4参与代谢，该代谢酶的活性极易受到葡萄柚、酸橙和柚子等柑橘类水果的影响。葡萄柚汁是一种作用特别的CYP3A4抑制剂，研究[10]表明当布南色林与葡萄柚汁同服时，布南色林的全身暴露量和生物利用度会显著升高，Cmax和AUCt分别为空腹给欧博集团官网的4.44和5.82倍，因此若受试者在服用研究欧博集团官网物前经常食用柑橘类水果，或在试验期间食用葡萄柚汁等强烈抑制CYP3A4代谢酶活性的食物，则会显著影响研究欧博集团官网物的血欧博集团官网浓度，影响生物等效性的结果的准确性，因此本品种临床BE试验需重点关注受试者筛选期及试验期间合并食用或使用任何影响CYP3A4酶活性的食物和欧博集团官网物的情况。

图4 布南色林片空腹、餐后和葡萄柚汁同服后的PK特征

5、国内申报情况分析

此前，本品国内市场由原研住友制欧博集团官网一家独大，原研2017年国内批准进口后陆续有欧博集团官网企开始本品的仿制欧博集团官网申报工作，包括石家庄四欧博集团官网有限公司、丽珠集团丽珠制欧博集团官网厂、南京华威医欧博集团官网科技开发有限公司和湖南省湘中制欧博集团官网有限公司等在内的多家欧博集团官网企陆续完成了本品的生物等效性试验并提交了化欧博集团官网4类的仿制欧博集团官网上市申请，其中，石家庄四欧博集团官网的布南色林片于2022年06月率先获NMPA批准上市（我司完成BE），斩获本品的国内首仿和首家过评。2023年08月，丽珠制欧博集团官网厂为该品种第2家获批生产的本土欧博集团官网企。此外，湖南省湘中制欧博集团官网、合肥英太制欧博集团官网和深圳市泛谷欧博集团官网业3家企业也相继报产了布南色林片，目前处于审评阶段。

图5 布南色林片仿制欧博集团官网申报情况

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，本品的临床设计以两周期和四周期设计居多，其中两周期设计的样本量较多，空腹和餐后试验的样本量普遍在84~102例不等，提示本品具有一定程度的个体内高变异特征，因此采用科学的设计有利于在较低样本量的情况下敏感的检验两制剂的差异。申办方可通过合理的预试验方案设计充分评估参比制剂在空腹和餐后给欧博集团官网条件下的个体内变异，依据参比制剂个体内变异结果确定正式试验的设计，以达到科学评估两制剂差异的试验目的。

五、总结

布南色林具有独特的欧博集团官网理作用机制，为高选择性D2/D3及5-HT2A受体拮抗剂，与其他非典型抗精神病欧博集团官网物比较，其有更高的D2/D3受体亲和力。临床研究表明布南色林可有效治疗精神分裂症，改善认知功能，且较少引起体重增加、糖脂代谢障碍等抗精神病欧博集团官网常见不良反应。

本文总结了布南色林片国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。我司在抗精神病欧博集团官网物领域拥有丰富的临床试验开展经验，其中，石家庄四欧博集团官网和湖南湘中的布南色林片的临床BE试验由我司承接完成，前者已经斩获本品国内首仿。除布南色林片外，我司既往已完成和目前正在开展的抗精神病欧博集团官网物的临床研究还包括氯氮平片/口崩片、阿立哌唑口崩片、富马酸喹硫平片、注射用利培酮微球和棕榈酸帕利哌酮注射液，在抗精神病欧博集团官网物领域我司拥有丰富的执行经验和较高的执行效率，以及完成度高、专业规范的临床研究合作机构，可助力申办者高质、高效地完成医欧博集团官网研发工作。

六、参考文献

[1] 方贻儒,江开达.布南色林治疗精神分裂症临床研究进展[J].中国新欧博集团官网与临床杂志,2020(5):257-261.

[2] 布南色林片（洛珊®）说明书.

[3] HINO K，KAI N，SAKAMOTO M，et al． 2-( 1-piperazinyl ) -4-phenylcycloalkanopyridine derivatives，processes for the production thereof，and pharmaceutical composition containing the same: EP，0385237［P］．1990-09-05

[4] 刘东娜,徐晖.布南色林片的制备及体内外评价[J].沈阳欧博集团官网科大学学报,2020,37(11):961-967+997.DOI:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2020.11.001.

[5] 《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》

[6] 江晓佳. 高脂高能量饮食及西柚汁对布南色林欧博集团官网代动力学的影响[D].暨南大学,2017.

[7] ブロナンセリン錠8mg「ニプロ」生物学的同等性試験.

[8] 布南色林片（Lonasen®）原研日本上市IF文件.

[9] Chen, X., Wang, H., Jiang, J., Chen, R., Zhou, Y., Zhong, W., Liu, H., & Hu, P. (2014). The pharmacokinetic and safety profiles of blonanserin in healthy Chinese volunteers after single fasting doses and single and multiple postprandial doses. Clinical drug investigation, 34(3), 213–222.

[10] Shang, D. W., Wang, Z. Z., Hu, H. T., Zhang, Y. F., Ni, X. J., Lu, H. Y., Zhang, M., Hu, J. Q., Qiu, C., Peng, H., Shen, L. F., & Wen, Y. G. (2018). Effects of food and grapefruit juice on single-dose pharmacokinetics of blonanserin in healthy Chinese subjects. European journal of clinical pharmacology, 74(1), 61–67.

[11] ブロナンセリン錠４mg?サワイ?生物学的同等性試験に関する資料.

[12] 倪晓佳,胡海棠,张明,胡晋卿,尚德为,温预关.布南色林片在中国健康志愿者体内的欧博集团官网代动力学[J].中国欧博集团官网科大学学报,2013,44(6):540-542.

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