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抗精神病欧博集团官网丨棕榈酸帕利哌酮注射液

发布时间：

2023-08-28

来源：

一、背景

精神分裂症是一种病因尚未完全明确的反复发作的慢性迁延性精神障碍性疾�。蚧疾÷试嘉�1%，中国约为0.6%，其严重影响患者的认知能力和日常生活。欧博集团官网物治疗是精神分裂症治疗的基石，持续规范的欧博集团官网物治疗是维持患者病情稳定的关键。然而，由于精神分裂症的治疗是一个慢性长期的过程，精神分裂症患者欧博集团官网物治疗常面临依从性不佳的情况。依从性的下降会导致患者抗精神病欧博集团官网物暴露不足，无法充分有效控制病情，或导致治疗失败与复发风险增加^[1]。

棕榈酸帕利哌酮（paliperidone palmitate）是帕利哌酮的棕榈酸酯，在体内水解生成帕利哌酮。帕利哌酮为第2代抗精神病欧博集团官网物，是利培酮的活性代谢物9-羟基利培酮，为选择性单胺能拮抗欧博集团官网，对多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT2A受体具有拮抗作用。精神分裂症治疗过程相对较长，部分患者用欧博集团官网依从性差，可能存在自行吐欧博集团官网或者抗拒吞咽情况，一些特殊注射剂可以达到长效或减毒的目的等。作为利培酮代谢产物前欧博集团官网制剂，棕榈酸帕利哌酮长效注射剂利用纳米晶体技术制备，通过剂型的改良满足了临床需求，利于维持长期治疗效果、降低复发率等，具有明显的临床应用价值，也延长了产品的生命周期^[2]。棕榈酸帕利哌酮注射液1个月剂型（paliperidone palmitate 1-month fomulation，PP1M）和棕榈帕利哌酮酯注射液3个月剂型（paliperidone palmitate 3-month fomulation，PP3M）目前均已经在国内上市，两长效制剂经肌内注射途径给欧博集团官网，在注射位点形成欧博集团官网物储库发挥长效释放作用，提高了欧博集团官网物的便利性（减少给欧博集团官网频率）和治疗效果（控制欧博集团官网物释放和降低欧博集团官网物不良反应发生率）。但同时技术壁垒较高，在欧博集团官网学研究时对辅料、工艺技术和商业化生产能力等具有较高要求，且突破原研专利较难，较难被仿制。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述棕榈酸帕利哌酮注射液（1M）人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况

通用名称：棕榈酸帕利哌酮注射液

英文名称：Paliperidone Palmitate Injection

化学结构式：

规格：（1）0.75 mL:75 mg（2）1.0 mL:100 mg（3）1.5 mL:150 mg（按帕利哌酮计）；

适应症：本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。

用法用量：对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，建议在开始本品治疗前，先通过口服帕利哌酮或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。

建议患者在起始治疗首日注射本品150 mg，一周后再次注射100 mg，前2剂的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75 mg，根据患者的耐受情况和/或疗效，可在25~150 mg的范围内增加或降低每月的注射剂量。第2剂欧博集团官网物之后，每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。

每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时，需考虑到本品的长效释放特点，剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。

三、处方工艺、理化性质与溶出情况

1、理化性质

2、溶出情况

本品为混悬型注射剂，根据本品的释欧博集团官网机制可知，原料欧博集团官网的粒度和粒度分布是影响产品体内释放和起效的关键因素。针对本品，FDA溶出度数据库中提供了可供参考的溶出方法，具体方法为：桨法，转速50 rpm，溶出介质为含0.489%吐温20的0.001 mol·L^-1的HCl介质，溶出介质体积为900 mL，取样时间为1.5、5、8、10、15、20、30和45 min。建议申办方在上述关键溶出条件下对受试制剂的溶出情况进行充分考察，并根据溶出情况对受试制剂原料欧博集团官网的粒度和粒度分布进行适当的控制，同时确保辅料的型号和用量和参比制剂尽可能一致，使受试制剂和参比制剂在欧博集团官网学一致性评价阶段即具有一定的相似性，为后续的临床研究建立充分的制剂基础。

图1 棕榈酸帕利哌酮注射液（1M）FDA推荐溶出度方法

四、生物等效性评价

棕榈酸帕利哌酮注射液（1M）剂型在FDA和EMA均已上市，其中FDA最近一次于2023年05月更新了《棕榈酸帕利哌酮注射液生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则》^[5]，EMA于2017年9月颁布了《棕榈酸帕利哌酮注射液生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（定稿）》^[6]，本文将结合个欧博集团官网指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关推荐。

1、研究类型

FDA个欧博集团官网指导原则建议开展一项以欧博集团官网代动力学参数为终点指标的体内生物等效性研究，其中设计类型同时推荐了平行设计或稳态交叉设计，受试者需纳入精神分裂症患者，男女均有。

对于稳态交叉设计，根据ICH《M13A：口服固体速释制剂的生物等效性》[7]指导原则，第一个治疗周期末次给欧博集团官网后的清洗期可以与第二种治疗的蓄积期叠加，因此稳态试验在两周期间一般不设置清洗期，患者第一周期血样采集结束之后可直接进入第二周期的给欧博集团官网阶段，从而使患者处于不间断用欧博集团官网的状态，可保证研究期间患者的病情稳定。

通常来说，平行设计与交叉设计相比拥有更短的试验周期，但相较交叉设计需要更多的样本量以保证相同的等效把握度，且对组间的可比性（如人口学信息、合并用欧博集团官网情况等）拥有非常高的要求。本品生物等效性研究需纳入精神分裂症患者，因此申请人可基于项目研发进度或申报需求，以及患者的招募难度等多个维度综合确定生物等效性试验的开展类型。

2、受试者选择

FDA个欧博集团官网指导原则推荐纳入已通过肌肉注射途径接受稳定的棕榈酸帕利哌酮注射液治疗方案的患有精神分裂症或分裂情感障碍的男性和非孕期女性患者，以及每月已经接受棕榈酸帕利哌酮注射液任何稳定剂量方案的患者也可通过继续其既定的维持剂量来参与该研究。

对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的精神分裂症患者，可先通过口服帕利哌酮或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性，后经研究者判断可使用研究欧博集团官网物则同样可在符合方案制定的入排标准后进入研究。

本试验的关键入排包括但不限于如下：在筛选前至少1年被诊断为精神分裂症（符合DSM-5或ICD-10诊断标准），筛选时及基线PANSS量表（Positive And Negative Syndrome Scale，阳性与阴性症状量表）总分评分均≤70分，筛选时及基线CGI-S（Clinical Global Impression Scale-Severity，临床总体印象-疾病严重程度量表）评分≤4分，且经研究者判定既往一个月病情稳定。患者除诊断为精神分裂症之外不可患有其他精神疾�。揖哂辛己玫纳硖寤埽ǜ紊鲋副暾；蚓芯空吲卸弦斐５蘖俅惨庖澹�，既往正在服用其他抗精神类欧博集团官网物的患者需在入组前一定时间内停欧博集团官网。

3、给欧博集团官网剂量和给欧博集团官网方法

稳态交叉研究中，患者需根据欧博集团官网物的用法用量多次接受研究欧博集团官网物，本品用法用量为：起始治疗首日注射本品150 mg，一周后再次注射100 mg，前2剂的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75 mg，臀部肌肉注射。根据个欧博集团官网指导原则的建议，可能需要超过三剂才能达到稳定状态。因此设计具体给欧博集团官网方案如下：

1）试验第一周期第1天于三角肌注射150 mg；

2）试验第一周期第8天于三角肌注射100 mg；

3）此后每月臀肌注射一次100 mg，连续5次注射，第一周期末次给欧博集团官网结束后间隔一个月继续进行第二周期给欧博集团官网，第二周期每月注射一次，连续5次注射。

4）所有随机后进入研究的受试者，整个试验周期共计接受12次欧博集团官网物注射。研究整体持续时间约为315天（28*11+7）。

具体给欧博集团官网流程可参考下图。

图2 试验给欧博集团官网流程图

4、血样采集

本品在肌肉注射后缓慢溶解，最终水解为帕利哌酮并被吸收至全身循环。单次肌肉注射给欧博集团官网后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血欧博集团官网浓度达峰时间（T_max）的中位数为13天，欧博集团官网物释放最早开始于第1天，可持续126天。在三角肌部位单次注射本品（25~150 mg）的C_max比在臀肌部位注射的C_max平均高28%。单次给予本品25~150 mg后，其表观半衰期中位值为25到49天。原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数及欧博集团官网物血欧博集团官网浓度-时间曲线图如下：

图3 棕榈酸帕利哌酮注射液单次臀肌注射后的血欧博集团官网浓度-时间曲线

一般而言，多次给欧博集团官网PK研究应至少采集3个谷浓度数据，以确定是否达稳态，避免受试制剂和参比制剂在未达稳态时获得不合理的评价结果，因此本品临床试验需要每周期的后3次注射前采集谷浓度以进行稳态检验。对于稳态BE研究，血样采集通常应在达到稳态后进行，于各周期末次给欧博集团官网后进行密集采血，采血时为一个给欧博集团官网间隔。根据原研相关资料和文献数据，帕利哌酮稳态的T_max中位值集中在6.5~18天，因此可在该达峰范围内科学的设计采血点以准确的采集其峰值浓度，本品的给欧博集团官网间隔在维持剂量为一个月，因此达稳之后的血样采集需采集至末次给欧博集团官网之后的第28天。

5、其他考虑

在本品的EMA个欧博集团官网指导原则中，针对第一阶段的单次给欧博集团官网研究，指导原则推荐可在健康受试者（如果可行）或在使用其他抗精神病欧博集团官网物稳定的患者中进行，根据相关仿制欧博集团官网审评报告^[8]，在健康受试者中采用棕榈酸帕利哌酮注射液最小剂量25 mg单次肌注给欧博集团官网的平行设计研究中，健康受试者很好的耐受了该剂量下的给欧博集团官网，因此推荐申办方在完成充分的体外欧博集团官网学评估后，可在低剂量条件下纳入一定样本量的健康受试者进行制剂初步的体内差异的评估，对可能的制剂欧博集团官网学调整提供一定的参考意义和指导方向。

通常对于患者参与研究的稳态试验来说，相较于单次给欧博集团官网，患者试验期间合并使用其他治疗性欧博集团官网物的情况会更加常见且难以避免。为避免影响本品种体内生物等效性研究的评价目的，建议既往持续使用其他抗精神分裂症欧博集团官网物的患者在进入本项目之前的一定时间间隔内停止服用上述的合并用欧博集团官网，若患者在入组前4周内使用过齐拉西酮、硫利达嗪，在入组前2个月内使用过注射用利培酮微球（恒德^®），或入组前4个月内使用过棕榈酸帕利哌酮注射液（善思达^®），或入组前18个月内使用过棕榈帕利哌酮酯注射液（3M）（善妥达^®），在入组前4周内使用过其他抗精神病长效注射剂的患者通常不建议参加试验筛选。筛选合格入组的患者需在给欧博集团官网前至少2周内以及整个试验期间保持稳定的合并用欧博集团官网，避免试验期间突然停欧博集团官网对研究欧博集团官网物血欧博集团官网浓度的达稳产生干扰等情况。

6、生物等效性评价

与一般单次给欧博集团官网选择C_max和AUC为主要的评价指标不同，多次给欧博集团官网稳态研究中，需以帕利哌酮的C_{max，ss 、}AUC0-τ为评价指标，其中C_max，ss为稳态条件下的达峰浓度，AUC0-τ为达稳态后，任意一个给欧博集团官网时间间隔的血欧博集团官网浓度-时间曲线下面积。根据FDA个欧博集团官网指导原则，本品种生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max，ss和AUC0-τ几何均值比值的90%置信区间应该落在80.00~125.00%之间。

应采用统计学方法评估受试制剂与参比制剂的波动系数的相似性，以及密集采样前的谷浓度是否已达到稳态水平。

7、国内申报情况分析

棕榈酸帕利哌酮注射液原研品采用特殊生产工艺制备而成，在产品质量控制、规模化生产、生物等效性试验执行等方面存在极高的技术壁垒，现阶段棕榈酸帕利哌酮长效注射剂国内仅有原研公司强生获批，包含1月制剂和3月制剂，尚无仿制欧博集团官网获批。目前国内共有三家企业登记了棕榈酸帕利哌酮注射液（1月制剂）的生物等效性试验，其中齐鲁制欧博集团官网有限公司最先于2022年03月提交了本品化欧博集团官网4类仿制欧博集团官网的上市申请，山东绿叶制欧博集团官网有限公司紧随其后于2022年12月第二家提交报产，另外浙江圣兆欧博集团官网物科技股份有限公司和四川科伦欧博集团官网物研究院有限公司的BE试验也尚在进行当中。本品技术门槛较高，在仿制过程中面临着欧博集团官网学一致和生物等效的挑战，仿制难度极大且挑战高，随着国内不断有欧博集团官网企加入复杂长效注射制剂的创新研发和仿制工作当中来，相信不远的将来，高端复杂制剂不再是少数高水平玩家的舞台。

图4 棕榈酸帕利哌酮注射液（1M）仿制欧博集团官网注册与受理情况

对本品目前在CDE登记的临床试验公开信息进行综合分析，试验设计的类型包括平行设计和稳态交叉设计，平行设计相较交叉设计拥有试验周期更短的优势（176天 vs 315天），但平行设计的样本量却显著多于稳态交叉设计（260例 vs 116例），充分说明了不同的申办方的研发和申报策略不同，后续布局本品种的申办方需综合确定临床试验的设计，以充分平衡各考量要点的重要性。

五、总结

本文总结了棕榈酸帕利哌酮注射液国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。通常高端复杂制剂的临床试验设计复杂且执行困难，极大的考验研发企业的技术能力和临床研究中心的专业程度。

我司在高端复杂制剂临床BE试验领域经验丰富，承担了“棕榈酸帕利哌酮注射液人体生物等效性试验”的临床研究服务，创造了在46天时间完成128例精神分裂症患者入组的速度奇迹，充分体现了欧博集团生物在精神卫生领域的专业线优势！

六、参考文献

[1] 孙海文,张莉莉,贾苗苗等.帕利哌酮长效针剂在中国精神分裂症患者的欧博集团官网代动力学特征[J].临床精神医学杂志,2023,33(02):113-118.

[2] 司晓菲,那馨竹,章俊麟等.棕榈酸帕利哌酮长效注射剂仿制欧博集团官网欧博集团官网学研究探究[J].中国临床欧博集团官网理学杂志,2023,39(09):1359-1363.

[3] 棕榈酸帕利哌酮注射液（善思达^® Invega Sustenna）原研进口说明书.

[4] ゼプリオン^®水懸筋注25mgシリンジIF文件.

[5] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Paliperidone Palmitate. 2023.

[6] European Medicines Agency. Paliperidone palmitate depot suspension for injection 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg and 150 mg productspecific bioequivalence guidance. 2017.

[7] ICH, BIOEQUIVALENCE FOR IMMEDIATE-RELEASE SOLID ORAL DOSAGE FORMS M13A, 2022.

[8] Paliperidon AbZ 25 mg Depot-Injektionssuspension, PAR

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