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抗出血欧博集团官网丨马来酸阿伐曲泊帕片生物等效性研究分析

发布时间：

2023-09-14

来源：

一、背景

血小板减少症是慢性肝�。╟hronic liver disease,CLD）患者最常见血液学并发症，因不同研究中血小板减少定义界值不同和患者群体的多样性，文献报道慢性肝病相关血小板减少症患病率介于慢性肝病非肝硬化患者的6%至肝硬化患者78%之间。

慢性肝病相关血小板减少症发生是多种病理生理机制共同作用的结果。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）水平降低，肝细胞癌化疗、过量饮酒、抗病毒治疗导致的骨髓抑制，门静脉高压继发脾功能亢进，抗血小板抗体生成都可能导致慢性肝病患者血小板减少。血小板脾隔离和肝脏合成TPO降低是肝硬化患者血小板减少的主要原因。目前慢性肝病相关血小板减少症的干预措施包括血小板输注，脾动脉栓塞和脾切除等。TPO受体激动剂的获批上市丰富了慢性肝病相关血小板减少症的治疗选择^[1]。

阿伐曲泊帕（avatrombopag）是第二代TPO受体激动剂，原研来自美国AkaRx公司，于2018年5月获得美国食品和欧博集团官网物管理局（FDA）上市批准，用于择期行侵入性检查或手术的成人慢性肝病相关血小板减少症和免疫性血小板减少症，商品名为Doptelet®。2018年3月，复星医欧博集团官网子公司上海复星医欧博集团官网获得AkaRx,Inc.关于该新欧博集团官网在中国大陆及香港特别行政区的独家开发及商业权利。2020年4月，阿伐曲泊帕正式获得国家欧博集团官网品监督管理局批准进入国内，用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者治疗，商品名为苏可欣^®。这是国内首个获批用于慢性肝病相关血小板减少症的欧博集团官网物。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述马来酸阿伐曲泊帕片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况^[2]

通用名称：马来酸阿伐曲泊帕片

英文名称：Avatrombopag Maleate Tablets

结构式：

规格：20 mg（按C29H34Cl2N6O3S2计）

适应症：

本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。

慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。

用法用量：

本品为口服给欧博集团官网，应与食物同服，每天一次、连续口服5天。

若出现漏服，应在发现时立即服欧博集团官网，并在次日按原计划时间服用下一剂。不得通过增加单次的剂量以弥补漏服的剂量。

在择期行有创性检查或手术前10至13天开始服用本品。根据患者的血小板计数选择推荐剂量。在慢性肝病患者的临床试验中仅对本品每天一次、持续5天的给欧博集团官网方案进行了研究。患者应完成全部5天治疗，并在末次给欧博集团官网后的5至8天内接受手术。

三、处方工艺和理化性质

1、理化性质

2、溶出情况

马来酸阿伐曲泊帕片属于BCS IV类欧博集团官网物，其在不同pH值下的水溶性表明该欧博集团官网物在pH1.0-11.0下几乎不溶，溶解性和渗透性均为其在体内吸收的限速步骤。体外溶出的考察需添加一定量的表面活性剂以助溶，因本品达峰时间较为靠后（达峰时间为5至6小时），因此pH6.8及以上介质中的溶出对评估制剂间的差异较为重要且具有更好的区分力，原研开展的区分力溶出条件为浆法，50rpm，溶出介质为pH6.8+0.25%CTAB（溴化十六烷基三甲铵，一种常见的表活），溶液体积为900 mL，具体方法如下：

图1 马来酸阿伐曲泊帕片区分力溶出方法

四、生物等效性评价

马来酸阿伐曲泊帕通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2019年09月颁布了《马来酸阿伐曲泊帕片生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》^[⁵^]，本文将结合个欧博集团官网指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关的推荐。

1、研究类型

FDA个欧博集团官网指导原则建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，以20 mg的单次给欧博集团官网剂量进行空腹和餐后给欧博集团官网条件下人体生物等效性研究。若申请人能够提供其在个体内的高变异证据，则可采用重复交叉设计进行生物等效性评价。

马来酸阿伐曲泊帕片空腹状态下C_max和AUC的变异度约为60~75%^[4]，在体内展现出极高的变异性。国内一项研究^[6]中，采用完全重复设计，空腹服用40 mg马来酸阿伐曲泊帕片后C_max的S_wr（参比制剂个体内标准差）为0.528，AUC的S_wr为0.456，均大于0.294，相应的个体内变异系数（CV%）也大于30%。与食物同服时，阿伐曲泊帕暴露量的变异度降低了40%-60%^[4]，个体内变异在30%左右，因此重复交叉设计更符合本品等效性评价的目的，可降低制剂差异误判的风险。

图2 马来酸阿伐曲泊帕片空腹和餐后各参数个体内变异结果

2、血样采集

口服阿伐曲泊帕的中位达峰时间（T_max）为5至6小时。与食物同服时，阿伐曲泊帕暴露量的变异度降低了40%-60%。本品与低脂或高脂膳食同服时，与空腹状态相比，T_max延迟了0至2小时（中位T_max范围为5至8小时）。阿伐曲泊帕的平均血浆消除半衰期（%CV）约为19小时（19%）。原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数及欧博集团官网物血欧博集团官网浓度-时间曲线图如下：

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，阿伐曲泊帕空腹和餐后的T_max中位值集中在5.0~8.0 h，达峰范围为3.0~24.0 h，该品种达峰时间靠后且范围较宽，因此其吸收和分布相的采血点可在达峰范围内进行设计。阿伐曲泊帕半衰期的极大值为25.2 h，因此采血终点可设计为96 h以满足法规对于采血终点不短于3个末端消除半衰期的要求。

3、其他考虑

阿伐曲泊帕增加血小板的生成的机制为刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，因此健康受试者单次服用欧博集团官网物后血小板也会一定程度的升高。根据原研产品的一项研究^[8]，健康受试者单次服用马来酸阿伐曲泊帕片20 mg、40 mg或60 mg后，血小板水平在给欧博集团官网后第8~11天升高至最大值（相较基线水平升高50~110×10⁹/L，见下图），然后在给欧博集团官网后第28天下降至近似基线水平。为避免在试验期间因清洗期设置不够保守导致受试者血小板升高进而增加其发生血栓的风险，建议在法规要求清洗期为待测物7倍半衰期以上的基础上，适当延长周期间的清洗期，以确保受试者试验期间的血小板水平轻度升高可耐受且不增加血栓风险，同时在筛选阶段严格规范入选受试者的血小板水平，且在试验期间监测受试者的血小板和凝血功能（包含D-二聚体）各项指标，保证受试者参加试验的安全性。

图3 健康日本和白人口服马来酸阿伐曲泊帕片后血小板水平相较基线的变化情况

4、生物等效性评价

采用重复交叉设计，对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其

的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。

5、国内申报情况分析

马来酸阿伐曲泊帕片目前国内市场由复星医欧博集团官网独占，尚无仿制欧博集团官网挑战其地位，但从2022年4月份开始，国内欧博集团官网企陆续开始布局本品的仿制欧博集团官网申报，包括南京正大天晴制欧博集团官网有限公司、北京康蒂尼欧博集团官网业股份有限公司、成都倍特欧博集团官网业股份有限公司等在内的11家企业均提交了本品仿制欧博集团官网的上市申请，目前尚在审评当中，其中首家报产的正大天晴制欧博集团官网审评进度最快，现已进入补充资料审评阶段，预计将斩获本品国内首仿。另有浙江诺得欧博集团官网业、湖南明瑞制欧博集团官网、云南先施欧博集团官网业等欧博集团官网企正在开展BE试验，国内首仿花落谁家尚待揭晓，本品今后的市场竞争将愈发激烈。

图4 马来酸阿伐曲泊帕片国内申报情况

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，所有申报生产的企业空腹和餐后试验几乎均采用两制剂、四周期完全重复的交叉设计，侧面反映本品的个体内高变异特征，样本量为66~96例不等，提示本品BE试验样本量与两制剂间差异以及个体内变异相关，开展体内BE研究前应充分评估制剂差异，临床试验过程中应注重个体内变异控制，提高临床试验质量。

五、总结

作为国内首款针对慢性肝病相关血小板减少症的治疗欧博集团官网物，阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用欧博集团官网空白，为中国慢性肝病相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。

马来酸阿伐曲泊帕片为公认的高变异制剂，科学的临床试验设计对本品的生物等效性评价十分关键。在高变异欧博集团官网物的BE研究领域，我司独创了“动态变异”理论，建立了以该理论指导临床实践的体系，帮助众多申办方重新认知和理解“高变异”欧博集团官网物，帮助众多欧博集团官网企完成多项高变异高难度制剂的BE研究，并获得业内广泛的认可。我司目前已成功协助湖南明瑞制欧博集团官网完成了马来酸阿伐曲泊帕片的BE试验，同时承担了其他多个申办方针对本品种的临床试验。我司在本品的体外溶出判断、预试验结果解读以及正式试验方案设计和临床管理上拥有非常丰富的经验，同时也拥有丰富的受试者储备和合作共建的具有同品种项目经验的临床试验机构，可助力申办方快速推进马来酸阿伐曲泊帕片的BE试验。

六、参考文献

[1] 钱建丹, 姚甜甜, 王艳, 等. 慢性肝病相关血小板减少症管理策略 [J] . 中华肝脏病杂志, 2021, 29(9) : 896-899. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20200609-00304.

[2] 马来酸阿伐曲泊帕片（苏可欣^®）原研说明书.

[3] Doptelet-epar-public-assessment-report_en.

[4] Doptelet^®, Multi-Discipline Review/Summary, Clinical, Non-Clinical.

[5] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Avatrombopag Maleate. 2019.

[6] 赵海云. 马来酸阿伐曲泊帕在中国健康人体内欧博集团官网代动力学和基因组学研究[D].郑州大学,2022.DOI:10.27466/d.cnki.gzzdu.2022.000634.

[7] Doptelet^®原研日本1F文件.

[8] Nomoto, M., Pastino, G., Rege, B., Aluri, J., Ferry, J., & Han, D. (2018). Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Pharmacogenomics, Safety, and Tolerability of Avatrombopag in Healthy Japanese and White Subjects. Clinical pharmacology in drug development, 7(2), 188-195. https://doi.org/10.1002/cpdd.349

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