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丙戊酸钠缓释片人体生物等效性研究分析

发布时间：

2023-05-22

来源：

一、背景

癫痫是一种脑部慢性非传染性疾�。跋斓饺虼笤�5000万人。该病的特点是反复发作。癫痫发作由一组脑细胞异常放电造成，身体某一部位或整个身体短暂非自主性抽搐（即部分性发作或全身性发作），有时伴有意识丧失和尿便失禁。大脑的不同部位都可能成为异常放电的位点。发作的频率也可存在差异，从每年发作少于一次，到每天发作几次不等。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病^[1]。

目前国内外对于癫痫的治疗主要以欧博集团官网物治疗为主。癫痫患者经过正规的抗癫痫欧博集团官网物治疗，约70%的患者其发作是可以得到控制的，其中50%~60%的患者经过2~5年的治疗是可以痊愈的，患者可以和正常人一样地工作和生活。因此，合理、正规的抗癫痫欧博集团官网物治疗是关键。

丙戊酸钠是由雅培公司开发的糖原合酶激酶-3家族抑制剂和GABAT抑制剂，主要作用于GABAA受体（γ-氨基丁酸A型受体）、NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）。最早于1974年5月27日获PMDA（医欧博集团官网品医疗机器综合机构）批准在日本首次上市；1978年进入加拿大；1982年经NMPA（国家欧博集团官网品监督管理局）批准进入中国市�。�1996年获FDA（美国食品欧博集团官网品监督管理局）批准在美国上市；2000年经EMA（欧洲欧博集团官网品管理局）批准在欧洲上市。作为一种广谱癫痫欧博集团官网物，丙戊酸钠几乎适用于所有类型的癫痫和发作，是临床治疗癫痫的一线用欧博集团官网。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况

通用名称：丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）

英文名称：Sodium Valproate Sustained-release Tablets（Ⅰ）

化学结构式：

规格：每片含0.333g丙戊酸钠及0.145g丙戊酸（相当于0.5g丙戊酸钠）。

适应症：

1.癫痫

既可作为单欧博集团官网治疗，也可作为添加治疗：

（1）用于治疗全面性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征（West,Lennox-Gastaut综合征）等。

（2）用于治疗部分性癫痫：局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。

2.狂躁症

用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。

三、处方工艺和理化性质

1、处方组成与理化性质^[2]

四、生物等效性评价

窄治疗指数（Narrow therapeutic index，NTI）欧博集团官网物或窄治疗窗欧博集团官网物一般是指剂量或血欧博集团官网浓度的微小变化即可能导致治疗失败和/或严重不良反应，进而危及生命，或者导致永久或严重的残疾或功能丧失的欧博集团官网物。窄治疗指数欧博集团官网物通常具有以下特点：有效剂量与中毒剂量（或有效浓度与中毒浓度）接近；血欧博集团官网浓度低于有效浓度可能导致治疗失败，高于有效浓度可能导致严重不良反应；需要基于欧博集团官网动学或欧博集团官网效学指标进行治疗欧博集团官网物监测；具有较低或中等程度的个体内变异；临床应用中，剂量调整幅度通常较小等。

丙戊酸钠缓释片通过吸收进入人体血液循环发挥治疗作用，根据原研说明书^[²^]，已报道的丙戊酸血浆水平有效范围为40-100 μg/mL（300-700 μmol/L），低于40 μg/mL时达不到有效治疗浓度，高于100 μg/mL时易出现欧博集团官网物不良反应甚至中毒。FDA下属欧博集团官网品审评和研究中心（CDER）于1995年11月发布的速释口服固体制剂的扩大规�：蜕鲜泻蟊涓改系母铰贾泄剂税�25个窄治疗指数欧博集团官网物的目录（见附录），其中则包括丙戊酸和双丙戊酸钠的多种剂型，故丙戊酸钠缓释片为公认的窄治疗指数欧博集团官网物。

与一般化学欧博集团官网物相比，窄治疗指数欧博集团官网物进行生物等效性评价时，应采用更严格的等效性判定标准，以保证有效性和安全性。针对窄治疗指数欧博集团官网物的生物等效性评价方式，CDE于2020年12月发布了《窄治疗指数欧博集团官网物生物等效性研究技术指导原则》^[3]，对国内以欧博集团官网动学参数为主要终点指标的窄治疗指数欧博集团官网物的生物等效性研究提供了技术指导。FDA于2016年12月颁布了《丙戊酸钠缓释片生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》^[5]，对本品生物等效性研究的关键设计做出了相关的推荐。

1、试验设计研究类型

窄治疗指数欧博集团官网物的生物等效性研究，一般建议采用完全重复（两制剂、四周期、两序列）交叉设计，以同时获得参比制剂和受试制剂的个体内变异。对于口服调释制剂，建议同时进行空腹和餐后生物等效性研究。

通常采用的完全重复交叉设计见下表：

2、血样采集

根据原研说明书^[2]可知，口服给欧博集团官网后，在24小时期间丙戊酸的血欧博集团官网浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象，血欧博集团官网浓度在服欧博集团官网后4-14小时之间呈现相对稳定的平台期，欧博集团官网物的半衰期为15-17小时。原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数如下：

图1 Depakene R日本参比IF文件欧博集团官网时曲线

国内外同品种生物等效性研究文献的采样点设计如下：

(1) 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、20、24、30、36、72、96h^[2]

(2) 0、1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、9、10、12、15、24、36、48、72、84 h^[8]

(3) 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、20、24、48、72、96 h^[9]

(4) 0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、9、12、15、24、48、72 h^[10]

因此，BE研究采血点设计时需同时兼顾空腹和餐后丙戊酸的达峰时间范围以及半衰期，以满足生物等效性研究的需要。

3、生物等效性评价

根据《窄治疗指数欧博集团官网物生物等效性研究技术指导原则》，窄治疗指数欧博集团官网物进行生物等效性评价时，应针对主要欧博集团官网动学参数（AUC_0-t、AUC_0-_∞和C_max）分别计算，并采用以下三个等效性判定标准同时进行评价：

只有主要欧博集团官网动学参数（AUC_0-t、AUC_0-_∞和C_max）同时符合上述三个等效性判定标准（即采用RSABE方法评价等效性、采用ABE方法评价等效性和比较受试制剂与参比制剂的个体内标准差），才可判定受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

当前，不同国家或地区的欧博集团官网品监管部门针对窄治疗指数欧博集团官网物的生物等效性评价方式均有所不同，下表例举了目前全球先进欧博集团官网品监管部门针对窄治疗指数欧博集团官网物的等效性评价标准：

4、参比制剂变异考虑

根据Natriumvalproaat Sandoz Chrono 500 mg欧盟成员国上市审评报告^[8]可知，空腹和餐后给欧博集团官网条件下，丙戊酸的个体内变异系数分别约为13%和10%。同时，FDA欧博集团官网物评估和研究中心于2022年11月举办了一场名为《了解通用窄治疗指数欧博集团官网物》的网络研讨会，该研讨会中分享了部分窄治疗指数欧博集团官网物的生物等效性评价的进展情况，其中针对丙戊酸，明确列明其个体内变异系数约为12%。

根据《窄治疗指数欧博集团官网物生物等效性研究技术指导原则》，鉴于窄治疗指数欧博集团官网物通常显现出来的低变异特征，其接受的生物等效性的置信区间往往需通过参比制剂的个体内变异系数进行缩窄调整，变异越低时则参比制剂标度的BE区间则越窄，当参比制剂个体内变异>21.42%时，其接受的生物等效性的置信区间则固定为80.00-125.00%，不再进行调整。下表为不同的参比制剂个体内变异所对应的调整后的置信区间：

5、临床试验开展其他考虑

（1）根据指导原则要求，窄治疗指数欧博集团官网物在结果报告时，分别针对AUC_0-t、AUC_0-_∞和C_max，需提供受试制剂和参比制剂的个体内标准差S_WT和S_WR，并与文献相应数据进行比较，以评估BE试验是否真实反映参比制剂的个体内变异情况；

（2）根据原研说明书描述，服用丙戊酸钠缓释片存在导致肝毒性的风险，需在治疗前和治疗期间应严密监测患者，定期进行肝功能检查。故BE试验可在受试者给欧博集团官网前及给欧博集团官网后定期监测受试者肝功能各项指标，密切关注受试者安全性情况，必要时进行一定的干预处理。

（3）相关文献研究^[11]，参与丙戊酸钠缓释片在（Ⅰ）人体内代谢的代谢酶主要如下：

临床试验开展过程中，应避免摄入可能影响上述代谢酶活性的食物或合并使用影响上述代谢酶活性的欧博集团官网物，从而减少对研究欧博集团官网物血欧博集团官网浓度准确评价的干扰。

6、国内申报情况分析

目前国内市场经NMPA批准上市的丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）主要涉及3家企业，分别为原研企业赛诺菲、台湾欧博集团官网企信东生技以及江苏恒瑞医欧博集团官网，国内尚未有企业通过一致性评价。截止至2023年05月，共有上海安必生制欧博集团官网、四川科伦欧博集团官网业和济川欧博集团官网业3家企业递交了丙戊酸钠缓释片（I）的新4类报产申请，另还有包括锦州奥鸿欧博集团官网业、湖南省湘中制欧博集团官网、山东京卫制欧博集团官网、北京福元医欧博集团官网等在内的多家企业正在开展BE试验。

图2 丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）国内申报情况

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，所有申报生产的企业空腹和餐后试验均采用两制剂、四周期、两序列完全重复交叉设计，样本量为56~92例不等。因本品为窄治疗指数欧博集团官网物且文献表明其变异较�。愿髦饕凡┘殴偻Р问牡愎兰浦导笆苁灾萍良安伪戎萍恋母鎏迥诒湟煲蠼细�，CDE登记的临床试验信息中已有两家企业因结果不等效而主动终止了临床试验，因此本品种BE试验等效难度极大，开展体内BE研究前需充分评估制剂差异，临床试验过程中应注重个体内变异控制，提高临床试验质量，降低试验不等效的风险。

五、总结

本文总结了丙戊酸钠缓释片国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。我司在窄治疗指数欧博集团官网物的生物等效性研究领域，拥有非常丰富的方案设计和项目执行经验，目前已经成功完成了多项丙戊酸钠片和丙戊酸钠缓释片的BE试验，其中协助湖南省湘中制欧博集团官网的丙戊酸钠片已获生产批件，协助上海安必生制欧博集团官网的丙戊酸钠缓释片已于近日报产。同时，我司也在同步开展其他窄治疗指数欧博集团官网物的BE试验，包括他克莫司缓释胶囊和左甲状腺素钠片及口服溶液等。我司拥有丰富的执行经验和较高的执行效率，以及完成度高、专业规范的临床研究合作机构，可助力申办者完成高质、高效的医欧博集团官网研发工作。

六、参考文献

[1] 世界卫生组织，癫痫，https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/epilepsy

[2] 德巴金原研地产化说明书.

[3] 《窄治疗指数欧博集团官网物生物等效性研究技术指导原则》.

[4] 《丙戊酸钠缓释片生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》

[5] Depakote ER原研FDA说明书.

[6] Depakene R日本参比IF文件.

[7] ANDA review.

[8] Natriumvalproaat Sandoz Chrono 500 mg,PAR.

[9] 丙戊酸钠缓释片在健康人体内的欧博集团官网动学研究

[10] 高效液相色谱-质谱联用法快速测定人血浆中丙戊酸钠浓度.

[11] Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236-241. doi:10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2

七、附录

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