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奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊人体生物等效性研究

发布时间：

2023-05-23

来源：

一、背景

化疗所致恶心呕吐（CINV）是肿瘤患者化疗过程中最常见的不良反应之一。CINV严重影响患者的身体功能，可能造成代谢紊乱、营养失调和厌食症，还会降低生活质量，增加患者对化疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗^[^1,2]，因此，及时、有效地预防CINV对改善患者的生活质量，保证化疗顺利进行具有重要意义。

奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊是一种由高亲和力的新型神经激肽1受体拮抗剂奈妥匹坦和第二代5-羟色胺3受体拮抗剂帕洛诺司琼组成的固定剂量复方制剂。奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊迄今全球首个且唯一同时阻断5-HT3受体及NK1受体的双通道口服复方止吐欧博集团官网，可同时靶向阻断CINV的两条关键通路，减少给欧博集团官网次数，简化治疗方案，具备强强联合，一步到位的优势，起始即规范预防CINV，得到国内外众多指南的一致推荐，从有效性和安全性综合考虑，是治疗CINV的理想欧博集团官网物^[^2,3]。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况

通用名称：奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊

英文名称：Netupitant and Palonosetron Hydrochloride Capsules

化学结构式：

规格：每粒硬胶囊含奈妥匹坦0.3g（0.1g/片×3片）和盐酸帕洛诺司琼0.5mg（以C??H??N?O计，软胶囊1粒）。

适应症：

用于成年患者：

预防高度致吐性化疗引起的急性和延迟性恶心和呕吐。

预防中度致吐性化疗引起的急性和延迟性恶心和呕吐。

三、处方工艺和理化性质

1、处方组成与理化性质^[4]

硬胶囊内容物：

奈妥匹坦片：微晶纤维素、蔗糖月桂酸酯、聚维酮K-30、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅/二氧化硅水合胶体、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁

盐酸帕洛诺司琼软胶囊：甘油一酯水解酶（I型）、甘油、聚甘油油酸酯、纯化水、叔丁基对羟基茴香醚、明胶、甘油/山梨醇脱水山梨糖醇溶液（50:50）、二氧化钛

硬胶囊壳：明胶、二氧化钛、黄色氧化铁、红色氧化铁、印刷油墨

2、理化性质

四、生物等效性评价

奈妥匹坦帕洛诺司琼通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2015年09月颁布了《奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊（草案）》^[6]，本文将结合个欧博集团官网指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关推荐。

1. 研究类型

FDA个欧博集团官网指导原则推荐两序列、两周期交叉试验的设计，开展单次给欧博集团官网的空腹及餐后人体生物等效性研究。

2. 样本采集及清洗期

根据原研说明书^[4]可知，奈妥匹坦的血欧博集团官网浓度呈一级吸收过程，约在5小时内达到C_max，帕洛诺司琼口服给欧博集团官网后充分吸收，单次口服后达峰时间（T_max）为5.1±1.7小时，奈妥匹坦呈多指数方式从体内消除，其表观平均消除半衰期为88小时，而帕洛诺司琼的终末消除半衰期为37±12小时。原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数如下：

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注两个成分各自达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。奈妥匹坦和帕洛诺司琼均拥有较长的半衰期（两组份平均半衰期均>24小时），根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性研究技术指导原则》^[8]，对于半衰期较长的口服常释制剂，如其分布和清除个体内变异较�。蚩捎肁UC_0-72hr来代替AUC_0-t或AUC_0-_∞，故本品的样本采集终点可截取至给欧博集团官网后72小时。

通常针对交叉设计试验，周期之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上）。以半衰期更长的奈妥匹坦为例，7倍半衰期约为26天，因此BE试验中清洗期可设计不少于26天。考虑到交叉试验较长的半衰期，可能会出现较多的受试者脱落，因此在正式试验样本量确定时需综合考虑脱落率的设定，以确保最终统计具有较高的检验效能。

3. 生物等效性评价

以奈妥匹坦和帕洛诺司琼的C_max、AUC_0-₇₂作为生物等效性评价的指标，两周期交叉设计生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max和AUC_0-72的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

4. 国内申报情况分析

奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊原研产品最早于2019年8月获批进入国内市�。壳案闷分止谠幸患叶来�，暂无仿制欧博集团官网上市。目前布局该品种仿制欧博集团官网的企业包括齐鲁制欧博集团官网有限公司、四川科伦欧博集团官网业股份有限公司和正大天晴欧博集团官网业集团股份有限公司，其中四川科伦欧博集团官网业于2023年04月提交的仿制欧博集团官网上市申请已获CDE受理，为国内首家报产，而齐鲁制欧博集团官网及正大天晴的BE试验仍在进行当中，本品的国内市场竞争格局有望进一步打开。

图1 奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊国内申请受理情况

五、总结

本文总结了奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊生物等效性研究的现状，结合现有相关BE技术指南和研究现状，期望为奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊仿制欧博集团官网研发BE试验的技术攻关提供有价值的参考。我司致力于向申办方提供全国独家或全国首家仿制欧博集团官网品种的临床试验一站式服务，以期协助申办方尽快完成仿制欧博集团官网的上市并应用于临床，缓解患者的经济负�：图膊±�。其中，四川科伦欧博集团官网业的奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊由我司采用集医学服务、受试者招募、临床运营管理、生物样本分析、数据管理与统计分析于一体的临床研究“一站式”平台服务协助完成，为目前国内唯一报产的仿制欧博集团官网，有望冲击本品种国内首仿。

六、参考文献

[1] Gilmore J，Bernareggi A. Complementary pharmacokinetic profiles of netupitant and palonosetron support the rationale for their oral fixed combination for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting [J]. J Clin Pharmacol，2019，59( 4) : 472 -487.

[2] National Cancer Institute. Nausea and vomiting related to cancer treatment 2020.03.12

[3] VanLaar ES，Desai JM，Jatoi A. Professional educational needs for chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): multi- national survey results from 2388 health care providers [J]. Sup- port Care Cancer，2015，23( 1) : 151-157

[4] 奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊（奥康泽®）原研进口说明书.

[5] Aloxi (palonosetron hydrochloride) Oral Capusle, 0.5 mg, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s).

[6] 《奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊（草案）》.

[7] Akynzeo Assessment report, EMA.

[8] 《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性研究技术指导原则》.

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